Top.Mail.Ru
Метилирование ДНК и старение клеток

Программа повышения квалификации

Врач интегративной медицины

Получите комплексный подход к здоровью пациента и откройте новые перспективы в профессии!

Скидка до -22% + бонусы

БОНУС: 1 из лучших углубленных курсов в записи на выбор!

Введите имя

Введите email (или ошибка email)

Введите номер телефона

Не выбрано согласие на обработку персональных данных

Метилирование ДНК и старение клеток

Информация проверена экспертом
Юзуп Ирина Борисовна
Кандидат медицинских наук, врач-педиатр, нутрициолог. Специалист интегративной, профилактической и конвенциональной медицины. Сооснователь Академии врачей Uniprof
Содержание статьи

Старение характеризуется постепенным снижением функциональной активности клеток и тканей, при этом увеличивается риск развития возраст-ассоциированных заболеваний, таких как онкологические, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные патологии. Существует мнение, что в основе иммунопатогенеза развития рака, атеросклероза, аутоиммунных и аллергических болезней есть общие фундаментальные процессы: метилирование и деметилирование ДНК, ацетилирование и деацетилирование гистонов, а также укорочение теломер, связанное с активностью теломеразы.

Выделяют несколько теорий старения.

Рисунок 1.Метилирование ДНК и старение клеток

К программным теориям старения относятся механизмы, активация которых в организме неизбежна (генетическая, эпигенетическая, теломерная, эндокринная, иммунная). В соответствии с теориями повреждения, старение представляет собой процесс накопления с течением времени повреждений ДНК, связанных с самыми разными факторами.

Согласно генетической теории, старение обусловлено точечными мутациями в генах, влияющих на продолжительность жизни. Однако наличие определённого аллеля или мутации далеко не всегда приводит к конкретным фенотипическим изменениям. При отсутствии мутаций существует огромное количество вариантов экспрессии генов, что в значительной степени связано с эпигенетическими регуляторами. Такие эпигенетические факторы представляют собой своего рода «надстройки», контролирующие процесс синтеза белков на определенных участках ДНК, которые в свою очередь могут подвергаться процессам ацетилирования, метилирования, сумоилирования, убиквитинирования и рибозилирования.

Геропротекторные и героиндикаторные эффекты вышеперечисленных процессов легли в основу концепции “эпигенетических часов”, с помощью которых можно оценить биологический и хронологический возраст организма. Например, в связи с тем, что процесс метилирования ДНК связан со старением, Хорварт и Ханнум предложили использовать эту корреляцию для моделирования и прогноза функционирования клеток и организма в целом. Уже сегодня разработаны онлайн калькуляторы, которые можно использовать в практике с целью определения рисков для здоровья и продолжительности жизни.

Стандартные схемы не работают!
Вы больше не будете заниматься лечением и подавлением симптомов. Научимся находить истинную причину патологий на программе «Врач интегративной медицины»
Жмите на кнопку, чтобы узнать подробнее
Узнать подробнее

Метилирование ДНК

Наиболее изученной эпигенетической модификацией является метилирование ДНК. Этот процесс представляет собой присоединение метильной группы (-CH₃) к цитозиновым основаниям в составе CpG-динуклеотидов. Динамика метилирования ДНК играет существенную роль в процессе старения клеток.

Метилирование ДНК катализируется ферментами из семейства ДНК-метилтрансфераз (DNMT), включающего DNMT1, DNMT3A и DNMT3B.

Таблица 1.Метилирование ДНК и старение клеток

Вообще, тотальное гипометилирование проявляется в трех периодах жизнедеятельности организма: в самом начале эмбрионального развития, в процессе его старения на конечных стадиях и при опухолевой трансформации. Вероятнее всего, причинами последних двух являются параллельно происходящие процессы экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию и дифференцировку клеток с одной стороны, и подавление экспрессии генов, контролирующих нормальный онтогенез клетки, с другой. Кроме того, процесс метилирования выполняет защитную функцию организма от экзогенных ДНК, например, вирусной природы.

Исследования показывают, что в стареющем организме в клетках происходит тотальное гипометилирование генома с локальным гиперметилированием промоторных регионов, приводящим к подавлению супрессорных генов, например, p16 и MLH1, которые являются опухолевыми супрессорами. Такая ситуация создает хромосомную нестабильность и повышает риск развития рака. Деметилирование онкогенов, напротив, способствует их гиперактивности, что усиливает рост и метастазирование опухолей. Кроме того, гипометилирование может способствовать активации иммуносупрессивных механизмов, препятствующих уничтожению опухолевых клеток иммунной системой.

В механизме развития атеросклеротических процессов также замечено гиперметилирование некоторых генов. Например, гиперметилирование гена эстрогенового рецептора-α на гладкомышечных клетках сосудов подавляет антипролиферативный эффект эстрогенов. Это способствует пролиферации гладкомышечных клеток, нарушению сосудистой функции и прогрессированию атеросклероза. Кроме того, активация эстрогеновых рецепторов стимулирует экспрессию и активность NO-синтазы, что увеличивает выработку оксида азота (NO), обладающего антиатерогенным эффектом. Гиперметилирование этого гена нарушает эти защитные механизмы.

Также установлено, что гипергомоцистеинемия, характерная для атеросклероза, вызывает глобальное гипометилирование ДНК, включая гены, вовлеченные в воспалительные и пролиферативные процессы. Высокий уровень гомоцистеина препятствует метилированию ДНК за счёт образования ингибиторов метилтрансфераз, что усиливает воспаление и повреждение сосудов. Эти процессы дополнительно усугубляются недостатком фолиевой кислоты и витамина B6, влияющих на метиониновый цикл.

Метилирование ДНК также играет заметную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Основные механизмы представлены гиперметилированием генов, ответственных за нейропротекцию, что снижает устойчивость нейронов к повреждению. Параллельно происходит нарушение работы генов, регулирующих иммунный ответ и воспаление в мозге, это способствует прогрессированию нейровоспаления.Метилирование ДНК и старение клеток

Кроме того, метилирование ДНК участвует в регуляции аутоиммунного ответа. Нарушение нормальных эпигенетических механизмов может приводить к активации аутоагрессивных Т-лимфоцитов и подавлению генов, регулирующих толерантность к собственным антигенам организма.

Почему же у разных организмов патологические процессы метилирования запускаются в разном биологическом возрасте, инициируя развитие онкологических, васкулярных, нейродегенеративных и других патологий? Очевидно, что фенотип каждого организма формируется под влиянием генотипа, эпигенотипа и окружающей среды. При этом фенотип может меняться, благодаря эпигенетическим надстройкам, которые в свою очередь очень чувствительны к факторам образа жизни и питания. Поэтому у одних пациентов, имеющих провоцирующие факторы в виде малоподвижного образа жизни, неправильного рациона и лишнего веса, нарушения возникают раньше, чем у других, кто придерживается сбалансированного рациона, включая адекватную, индивидуально подобранную нутрицевтическую витаминоминеральную поддержку и практикует аэробную физическую нагрузку.

Как же именно можно улучшить процессы метилирования?

  1. Питание. Цельные, необработанные продукты в рационе, содержащие натуральный фолат и витамины группы В (особенно В6 и В12) — доноры метильных групп. пищевой фолат особенно важен, т.к. организм хуже усваивает синтетическую фолиевую кислоту. Магний, цинк и белок, богатый предшественниками глутатиона, также поддерживает метилирование. При этом важно ограничить продукты, провоцирующие системное воспаление.

Таблица 2. Примеры продуктов, которые следует употреблять или исключить из рациона.

Доноры метильных групп Провоспалительные продукты
  • Темная листовая зелень
  • Спаржа
  • Авокадо
  • Чеснок и лук
  • Крестоцветные овощи, включая капусту, брокколи, цветную капусту, белокочанную капусту и т. д.
  • Рыба и морепродукты
  • Яйца
  • Фасоль и бобовые
  • Орехи, включая миндаль и грецкие орехи
  • Семена, в том числе семена подсолнечника и тыквы
  • Мясо и птица травяного откорма
  • Пробиотические продукты, которые способствуют общему здоровью кишечника, необходимому для усвоения питательных веществ.
  • Продукты с высоким содержанием антиоксидантов, такие как ягоды, цитрусовые, морские водоросли, травы и специи, такие как куркума, а также темный шоколад
  • Глютен
  • Добавленный сахар
  • Консерванты
  • Синтетические химикаты
  • Обработанное мясо
  • Обычные молочные продукты
  • Рафинированные растительные масла
  • Трансжиры
  • Обработанные/обогащенные зерна
  1. Нутрицевтическая поддержка. В дополнение к здоровому рациону могут быть рекомендованы качественные биологически активные добавки, обеспечивающие организм важными для метилирования веществами. Например, L-метилфолат или ферментированная фолиевая кислота (активные формы фолата), витамин B12 (в форме метилкобаламина), витамин B6 (в форме пиридоксаль-5′-фосфата), витамин В2 (в форме рибофлавина 5′-фосфата), цинк, витамин D3, магний, бетаин.
  2. Образ жизни. Регулярные занятия физической активностью (от 30 минут в день), 7–9 часовой сон в сутки необходимы для борьбы со свободными радикалами, контроля низкоуровневого воспаления и оптимизации процессов детоксикации организма. Высокий уровень стресса ухудшает процессы метилирования и усугубляет клиническую картину, особенно при наличии мутации MTHFR. 

Метилирование заметно нарушается при патологиях печени, поэтому важно исключить любое токсическое воздействие на гепатобилиарную систему в виде алкоголя и наркотических веществ. 

Кроме того, некоторые лекарственные средства могут истощать запасы фолата или нарушать процесс метилирования. Например сульфатсодержащие антибиотики, метформин, метотрексат и ряд других препаратов.

Что касается генотипа, в частности, метилирование зависит от активной формы фолата, известной как 5-MTHF (метилфолат). Организм преобразует фолат или фолиевую кислоту из пищи в 5-MTHF. Этот процесс невозможен без фермента MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы). Однако у 50% людей встречается генетическая мутация, которая снижает выработку этого фермента, что приводит к недостаточному уровню 5-MTHF и нарушает цикл метилирования, вызывая вышеописанные проявления. В этом случае полезно провести генетический тест на мутацию MTHFR и анализ крови для оценки метаболитов метилирования. Пациенты с подтвержденной мутацией находятся в особой зоне риска, поэтому им строго рекомендовано вести здоровый образ жизни и употрелять продукты, богатые так называемыми донорами метильной группы (метионин, холин, бетаин). 

Кроме того, благодаря пониманию роли метилирования в процессе клеточного старения стало возможным рассмотреть его в виде терапевтической мишени. Например, ингибитор метилирования ДНК 5-азацитидин уже одобрен FDA в качестве метода стабилизации эпигенетических изменений для лечения миелодиспластического синдрома, предшествующего лейкемии. Ведутся клинические испытания других веществ (5-аза-2′-дезокситидин, эпигаллокатехин-3-галлат и антисмысловые олигонуклеотиды), которые могут стать эффективными препаратами из этой же группы в будущем.

Подавляете симптом вместо того, чтобы лечить причину?
Освойте осмысленный подход к лечению даже самых сложных пациентов на программе «Врач интегративной медицины»
Присоединяйтесь к сообществу врачей, объединенных идеей оптимального здоровья
ПОЛУЧИТЬ КОНСУЛЬТАЦИЮ

Обратите внимание!
Опубликованная статья носит информационный характер и предназначена для образовательных целей. Данную информацию нельзя использовать в качестве медицинских рекомендаций. Точный диагноз определяет ваш лечащий врач!
Сведения об источниках информации

Источники:

  1. Регуляция иммунной системы при старении: в фокусе — эпигенетические механизмы. К.А. Айтбаев, И.Т. Муркамилов, Ж.А. Муркамилова, И.О. Кудайбергенова, Ф.А. Юсупов.
  2. Метилирование ДНК клетки и патология организма. Козлов В.А.
  3. Молекулярные и клеточные механизмы старения: современные представления (обзор литературы). Михеев Р. К., Андреева Е. Н., Григорян О. Р., Шереметьева Е. В., Абсатарова Ю. С., Одарченко А. С., Оплетаева О. Н.
Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Программа повышения квалификации

Врач интегративной медицины

Получите комплексный подход к здоровью пациента и откройте новые перспективы в профессии!

Скидка до -22% + бонусы

БОНУС: 1 из лучших углубленных курсов в записи на выбор!

Введите имя

Введите email (или ошибка email)

Введите номер телефона

Не выбрано согласие на обработку персональных данных