Программа повышения квалификации
Врач интегративной медицины
Получите комплексный подход к здоровью пациента и откройте новые перспективы в профессии!
Скидка до -22% + бонусы
БОНУС: 1 из лучших углубленных курсов в записи на выбор!
Старение характеризуется постепенным снижением функциональной активности клеток и тканей, при этом увеличивается риск развития возраст-ассоциированных заболеваний, таких как онкологические, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные патологии. Существует мнение, что в основе иммунопатогенеза развития рака, атеросклероза, аутоиммунных и аллергических болезней есть общие фундаментальные процессы: метилирование и деметилирование ДНК, ацетилирование и деацетилирование гистонов, а также укорочение теломер, связанное с активностью теломеразы.
Выделяют несколько теорий старения.
Рисунок 1.
К программным теориям старения относятся механизмы, активация которых в организме неизбежна (генетическая, эпигенетическая, теломерная, эндокринная, иммунная). В соответствии с теориями повреждения, старение представляет собой процесс накопления с течением времени повреждений ДНК, связанных с самыми разными факторами.
Согласно генетической теории, старение обусловлено точечными мутациями в генах, влияющих на продолжительность жизни. Однако наличие определённого аллеля или мутации далеко не всегда приводит к конкретным фенотипическим изменениям. При отсутствии мутаций существует огромное количество вариантов экспрессии генов, что в значительной степени связано с эпигенетическими регуляторами. Такие эпигенетические факторы представляют собой своего рода «надстройки», контролирующие процесс синтеза белков на определенных участках ДНК, которые в свою очередь могут подвергаться процессам ацетилирования, метилирования, сумоилирования, убиквитинирования и рибозилирования.
Геропротекторные и героиндикаторные эффекты вышеперечисленных процессов легли в основу концепции “эпигенетических часов”, с помощью которых можно оценить биологический и хронологический возраст организма. Например, в связи с тем, что процесс метилирования ДНК связан со старением, Хорварт и Ханнум предложили использовать эту корреляцию для моделирования и прогноза функционирования клеток и организма в целом. Уже сегодня разработаны онлайн калькуляторы, которые можно использовать в практике с целью определения рисков для здоровья и продолжительности жизни.
Наиболее изученной эпигенетической модификацией является метилирование ДНК. Этот процесс представляет собой присоединение метильной группы (-CH₃) к цитозиновым основаниям в составе CpG-динуклеотидов. Динамика метилирования ДНК играет существенную роль в процессе старения клеток.
Метилирование ДНК катализируется ферментами из семейства ДНК-метилтрансфераз (DNMT), включающего DNMT1, DNMT3A и DNMT3B.
Таблица 1.
Вообще, тотальное гипометилирование проявляется в трех периодах жизнедеятельности организма: в самом начале эмбрионального развития, в процессе его старения на конечных стадиях и при опухолевой трансформации. Вероятнее всего, причинами последних двух являются параллельно происходящие процессы экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию и дифференцировку клеток с одной стороны, и подавление экспрессии генов, контролирующих нормальный онтогенез клетки, с другой. Кроме того, процесс метилирования выполняет защитную функцию организма от экзогенных ДНК, например, вирусной природы.
Исследования показывают, что в стареющем организме в клетках происходит тотальное гипометилирование генома с локальным гиперметилированием промоторных регионов, приводящим к подавлению супрессорных генов, например, p16 и MLH1, которые являются опухолевыми супрессорами. Такая ситуация создает хромосомную нестабильность и повышает риск развития рака. Деметилирование онкогенов, напротив, способствует их гиперактивности, что усиливает рост и метастазирование опухолей. Кроме того, гипометилирование может способствовать активации иммуносупрессивных механизмов, препятствующих уничтожению опухолевых клеток иммунной системой.
В механизме развития атеросклеротических процессов также замечено гиперметилирование некоторых генов. Например, гиперметилирование гена эстрогенового рецептора-α на гладкомышечных клетках сосудов подавляет антипролиферативный эффект эстрогенов. Это способствует пролиферации гладкомышечных клеток, нарушению сосудистой функции и прогрессированию атеросклероза. Кроме того, активация эстрогеновых рецепторов стимулирует экспрессию и активность NO-синтазы, что увеличивает выработку оксида азота (NO), обладающего антиатерогенным эффектом. Гиперметилирование этого гена нарушает эти защитные механизмы.
Также установлено, что гипергомоцистеинемия, характерная для атеросклероза, вызывает глобальное гипометилирование ДНК, включая гены, вовлеченные в воспалительные и пролиферативные процессы. Высокий уровень гомоцистеина препятствует метилированию ДНК за счёт образования ингибиторов метилтрансфераз, что усиливает воспаление и повреждение сосудов. Эти процессы дополнительно усугубляются недостатком фолиевой кислоты и витамина B6, влияющих на метиониновый цикл.
Метилирование ДНК также играет заметную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Основные механизмы представлены гиперметилированием генов, ответственных за нейропротекцию, что снижает устойчивость нейронов к повреждению. Параллельно происходит нарушение работы генов, регулирующих иммунный ответ и воспаление в мозге, это способствует прогрессированию нейровоспаления.
Кроме того, метилирование ДНК участвует в регуляции аутоиммунного ответа. Нарушение нормальных эпигенетических механизмов может приводить к активации аутоагрессивных Т-лимфоцитов и подавлению генов, регулирующих толерантность к собственным антигенам организма.
Почему же у разных организмов патологические процессы метилирования запускаются в разном биологическом возрасте, инициируя развитие онкологических, васкулярных, нейродегенеративных и других патологий? Очевидно, что фенотип каждого организма формируется под влиянием генотипа, эпигенотипа и окружающей среды. При этом фенотип может меняться, благодаря эпигенетическим надстройкам, которые в свою очередь очень чувствительны к факторам образа жизни и питания. Поэтому у одних пациентов, имеющих провоцирующие факторы в виде малоподвижного образа жизни, неправильного рациона и лишнего веса, нарушения возникают раньше, чем у других, кто придерживается сбалансированного рациона, включая адекватную, индивидуально подобранную нутрицевтическую витаминоминеральную поддержку и практикует аэробную физическую нагрузку.
Как же именно можно улучшить процессы метилирования?
Таблица 2. Примеры продуктов, которые следует употреблять или исключить из рациона.
Доноры метильных групп | Провоспалительные продукты |
|
|
Метилирование заметно нарушается при патологиях печени, поэтому важно исключить любое токсическое воздействие на гепатобилиарную систему в виде алкоголя и наркотических веществ.
Кроме того, некоторые лекарственные средства могут истощать запасы фолата или нарушать процесс метилирования. Например сульфатсодержащие антибиотики, метформин, метотрексат и ряд других препаратов.
Что касается генотипа, в частности, метилирование зависит от активной формы фолата, известной как 5-MTHF (метилфолат). Организм преобразует фолат или фолиевую кислоту из пищи в 5-MTHF. Этот процесс невозможен без фермента MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы). Однако у 50% людей встречается генетическая мутация, которая снижает выработку этого фермента, что приводит к недостаточному уровню 5-MTHF и нарушает цикл метилирования, вызывая вышеописанные проявления. В этом случае полезно провести генетический тест на мутацию MTHFR и анализ крови для оценки метаболитов метилирования. Пациенты с подтвержденной мутацией находятся в особой зоне риска, поэтому им строго рекомендовано вести здоровый образ жизни и употрелять продукты, богатые так называемыми донорами метильной группы (метионин, холин, бетаин).
Кроме того, благодаря пониманию роли метилирования в процессе клеточного старения стало возможным рассмотреть его в виде терапевтической мишени. Например, ингибитор метилирования ДНК 5-азацитидин уже одобрен FDA в качестве метода стабилизации эпигенетических изменений для лечения миелодиспластического синдрома, предшествующего лейкемии. Ведутся клинические испытания других веществ (5-аза-2′-дезокситидин, эпигаллокатехин-3-галлат и антисмысловые олигонуклеотиды), которые могут стать эффективными препаратами из этой же группы в будущем.
Источники:
Программа повышения квалификации
Врач интегративной медицины
Получите комплексный подход к здоровью пациента и откройте новые перспективы в профессии!
Скидка до -22% + бонусы
БОНУС: 1 из лучших углубленных курсов в записи на выбор!